타이거 릴리 캡슐의 안정성시험에 포함된 각 배치는 특정 목적과 용도를 가지고 있으며, 이들의 제조 공정 차이는 불순물 발생 및 안정성에 영향을 미칩니다. 이 차이점 때문에, 임상 1상 배치의 데이터를 허가 신청 자료에 포함시키지 않고 임상 3상 배치와 공정 밸리데이션 배치만을 반영하는 것이 합리적입니다. 각 배치의 용도와 제조 공정 차이를 아래에 상세히 설명하였습니다.
- 임상 1상 배치: 임상 1상 배치는 초기 임상시험을 위해 소규모로 생산된 배치입니다. 이 단계에서는 아직 제조 공정이 확립되지 않았으며, 시험적인 공정 변동이 발생할 수 있습니다. 이로 인해 임상 1상 배치에서 발생한 불순물 H의 초과 문제는 그 당시 공정의 불완전성에서 기인한 것입니다. 예를 들어, 혼합 시간, 온도 조절 등의 공정 변수에서 발생한 차이로 인해 불순물 H의 농도가 0.10%를 초과한 것입니다. 이는 허가 신청용 배치에서 발생한 문제가 아니며, 현재 공정과는 상이하므로 규제 기관이 요구한 안정성자료에서 제외될 수 있습니다.
- 임상 3상 배치: 임상 3상 배치는 최종 허가 신청에 대비하여 제조 공정이 최적화된 상태에서 생산된 배치입니다. 이 배치는 상업적 생산을 염두에 두고 제조되었기 때문에, 품질 관리와 제조 공정의 일관성을 보장합니다. 특히 혼합 조건, 반응 시간, 정제 공정 등에서 최적화된 변수를 사용하였으며, 불순물 관리가 엄격히 이루어졌습니다. 이 배치는 안정성시험에서 중요한 역할을 하며, 허가 신청용 배치와 유사한 공정을 따르므로 안정성자료에 포함됩니다.
- 공정 밸리데이션 배치: 공정 밸리데이션 배치는 허가 신청용 배치로서 상업적 제조 공정의 타당성을 입증하기 위해 제조된 배치입니다. 상업적 규모에서 제조된 이 배치는 규제 기관이 요구하는 모든 품질 기준을 충족하며, 대규모 생산을 위한 공정 재현성을 확인하기 위한 중요한 자료입니다. 이 배치에서는 이미 12개월의 안정성시험 결과가 제출되었으며, 추가적으로 24개월, 36개월, 48개월에 걸쳐 안정성시험이 진행될 예정입니다. 이 배치는 허가 신청용 자료에서 가장 핵심적인 데이터로 사용됩니다.
1) SARAH 및 DEREK 분석을 통해 Class 3으로 분류된 불순물 G의 관리 불필요 근거
# 1.1 SARAH 및 DEREK 분석의 배경과 중요성
Class 3 유전독성 불순물 G에 대한 관리 불필요 근거를 제시하기 위해 SARAH와 DEREK이라는 예측 도구를 사용하였습니다. SARAH와 DEREK는 in silico 분석 도구로, 화합물의 유전독성 가능성을 예측하는 데 매우 유용한 툴입니다. 이 도구들은 구조-활성 상관관계(SAR)를 기반으로 하여 화합물의 분자 구조 내에 유전독성을 유발할 가능성이 있는 특정 작용기를 식별합니다.
- SARAH: 이 소프트웨어는 화학적 구조 정보를 바탕으로 하여 유전독성을 유발할 수 있는 분자의 부분적 구조를 예측합니다. 특히, SARAH는 분자의 특성을 바탕으로 잠재적인 돌연변이 유발 능력을 평가하는 데 중점을 둡니다.
- DEREK: DEREK은 유전독성 예측 모델로, 분자 내 특정 위험 신호를 감지하고, 이 신호가 유전독성을 가질 가능성이 있는지를 평가합니다. DEREK은 주로 화합물 내의 활성 작용기와 전자적 특성을 기반으로 분석합니다.
# 1.2 불순물 G의 구조적 분석
불순물 G는 제조 공정 중에서 소량 생성될 가능성이 있는 화합물입니다. 구조적 분석을 통해 불순물 G는 Class 3 유전독성 불순물로 분류되었으며, 이는 잠재적인 유전독성 위험을 가지고 있으나 매우 미량으로 발생하는 경우를 의미합니다.
- SARAH 분석 결과: SARAH 소프트웨어는 불순물 G가 돌연변이 유발 가능성을 가지고 있을 수 있다고 예측하였습니다. 이는 분자의 특정 부분에서 알킬화 작용기가 발견되었기 때문입니다.
- DEREK 분석 결과: DEREK 소프트웨어는 G가 유전독성 경향을 가지고 있다고 평가하였으며, 특히 환경적 요인에 따라 그 활성도가 변화할 수 있음을 지적하였습니다. 이로 인해 G는 Class 3으로 분류되었습니다.
타이거 릴리 캡슐의 원료의약품 제조 공정에서 P-3는 두 개의 주요 출발물질인 A와 B가 결합하여 생성되는 화합물입니다. P-3는 화학적 특성과 구조적 특성 모두에서 활성 성분의 핵심 구조를 형성하는 중요한 물질이므로, 출발물질로서의 타당성이 충분히 입증될 수 있습니다.
# 1.1 P-3의 화학적 구조 형성
- P-3는 주요 구조적 골격을 제공: P-3는 최종 활성 성분의 주요 화학적 골격을 형성하는 단계로, 이 결합 후에는 추가적인 큰 구조적 변화가 발생하지 않습니다. A와 B가 결합하여 형성된 P-3는 활성 성분의 핵심 입체화학적 특성과 기능적 작용기를 갖추고 있습니다.
- 입체화학의 중요성: P-3 단계에서는 활성 성분의 입체화학적 특성이 결정됩니다. 특히 두 물질의 결합 과정에서 주어진 특정 입체배치가 후속 공정에서 유지되며, 이는 약물의 생리적 작용과 효능에 중요한 역할을 합니다.
# 1.2 출발물질로서 P-3의 타당성
P-3를 출발물질로 설정하는 것이 타당한 이유는 다음과 같은 이유들로 구체화됩니다:
1. 화학적 특성의 안정성: P-3는 후속 공정(디프로텍션 및 정제)에서 큰 구조적 변화가 없기 때문에, 주요 화학적 특성이 안정적으로 유지됩니다. 이는 P-3 이전 단계에서 중요한 반응이 대부분 완료되었음을 나타내며, 출발물질로서의 설정이 합리적입니다.
2. 불순물 관리의 용이성: P-3 단계 이후로는 제조 공정에서 불순물의 생성이 크게 억제됩니다. P-3에서 A와 B가 결합하면서 일부 불순물이 생성되지만, 이후 공정에서 대부분의 불순물이 제거될 수 있으므로, 불순물 관리가 용이합니다.
3. 공정 제어의 일관성: P-3는 여러 배치에서 제조 공정을 일관되게 유지할 수 있는 출발물질입니다. 제조 과정에서 P-3는 공정 제어가 쉽고, 중간체로서의 재현성이 높아, 원료의약품의 품질이 일관되게 유지됩니다.
# 1.3 출발물질의 규제적 관점
출발물질로서 P-3를 선택한 것은 ICH Q11 가이드라인에 근거하며, 이 가이드라인은 원료의약품의 중요한 구조적 특성이 형성되는 시점을 출발물질로 설정하도록 권장하고 있습니다. P-3는 이러한 구조적 특성을 제공하는 출발물질로, 규제적 기준에 부합합니다. P-3 이전의 반응 단계는 공정에서 중요한 불순물이나 중간체를 생성하지 않으며, 이로 인해 P-3는 최적의 출발물질로 판단됩니다.
이글아이 활성 성분의 제조 공정은 5단계의 합성 공정을 거치며, 최종적으로 미분화 공정을 통해 입자 크기가 조절됩니다. 미분화는 특히 난용성 물질의 경우 용해도와 생체이용률을 개선하기 위한 중요한 공정으로, 이글아이 활성 성분의 경우 입자 크기를 10μm 이하로 균일하게 줄이는 것이 목표입니다. 입자 크기가 줄어들면 용해 속도가 빨라지고 흡수율이 증가하게 됩니다.
# 미분화 공정의 단계별 세부 내용:
1. 결정화 및 건조:
- 최종 합성 후, 활성 성분은 에틸아세테이트 용매에서 결정화 과정을 거칩니다. 결정화 후 원료는 100°C에서 12시간 동안 진공 건조를 통해 완전히 건조되며, 건조 후 원료의 입자 크기는 50-100μm 범위로 나타납니다. 건조 후에는 입자의 밀도, 크기, 형태가 기록되며, 결정의 표면적은 용해도에 영향을 미치는 중요한 요소입니다.
2. 미분화 공정:
- 건조 후 결정화된 원료는 기류 분쇄기(jet mill)를 사용하여 미분화됩니다. 이 공정은 고속 기류를 사용하여 입자를 서로 충돌시킴으로써 입자 크기를 줄이는 방식으로 이루어집니다. 입자 충돌의 에너지는 압력과 기류 속도에 따라 조절되며, 미분화 후 입자는 10μm 이하의 크기로 균일하게 줄어듭니다.
- 기류 분쇄기의 압력은 4 bar로 설정되며, 이는 최적의 분쇄 에너지를 제공하는 조건입니다. 분쇄 중 온도는 20°C 이하로 유지되며, 높은 온도로 인해 물질의 특성이 변질되지 않도록 주의합니다. 분쇄 과정에서 입자의 형상과 표면적이 중요한 변수로 작용하므로, 공정 중에는 표면적 분석도 병행하여 수행됩니다.
- 분쇄 시간은 30분으로 설정되며, 이 시간 동안 입자의 크기가 미세하게 조절됩니다. 미분화 후에는 입자 크기가 D90 ≤ 10μm로 조정되며, 이는 물리적 성질뿐만 아니라 생체이용률을 크게 개선하는 데 기여합니다.
3. 미분화 후 품질 관리:
- 미분화된 원료는 레이저 회절법을 사용하여 입자 크기 분포가 분석됩니다. 미분화 후 목표로 하는 입자 크기 분포는 D10 ≤ 2μm, D50 = 5μm, D90 ≤ 10μm이며, 이는 원료의 물리적 성질을 최적화하여 용해도를 향상시키기 위한 조건입니다.
- 미분화 후 원료는 밀폐 시스템에서 보관되며, 습기와 오염을 방지하기 위한 조치가 이루어집니다. 특히, 미분화된 입자는 흡습성이 높아질 가능성이 있기 때문에, 상대 습도를 철저히 관리하여 입자의 물리적 안정성을 유지합니다.
- 불순물 A는 이글아이 활성 성분의 제조 과정 중 4단계 산화 반응에서 생성되는 주요 불순물입니다. 개발 초기 단계에서부터 이 불순물은 분석에 의해 발견되었으며, NMR(핵자기 공명법), MS(질량분석법) 및 IR(적외선 분광법)을 통해 화학적 구조가 N-하이드록시벤조산으로 확인되었습니다. 이는 활성 성분과 유사한 구조를 가지지만 약간의 산화에 의해 생기는 부산물입니다.
- 비임상 안전성 시험에서, 불순물 A가 최대 0.2% 농도에서 의약품에 포함된 상태로 시험을 진행했습니다. 독성 연구 결과에 따르면, 이 수준의 불순물은 신경독성이나 간독성을 유발하지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나, ICH Q3A 가이드라인을 준수하기 위해서는 0.15% 이하로 불순물을 관리해야 한다고 판단되었습니다. 해당 불순물이 더 높은 농도로 존재할 경우에는 잠재적인 독성 영향이 있을 수 있으므로, 주의 깊게 관리가 필요합니다. 특히, 임상 시험에서는 0.15% 이하일 때 특별한 안전성 문제가 보고되지 않았습니다.
- 불순물 A는 생리학적 특성이 주 성분과 유사해 체내에서 약물 대사에 큰 영향을 미치지 않으며, 그 대사 경로 또한 주 성분과 유사한 경로로 배출됩니다. 불순물 A의 안전한 한계 농도는 비임상 및 임상 시험에서의 경험적 데이터에 기초하여 설정되었습니다.
# 3.2.S.4.1 기준
- 불순물 A의 기준은 0.15% 이하로 설정되었습니다. 이 기준은 비임상 및 임상 시험 데이터에 기반하여, ICH Q3A 가이드라인에 따라 설정된 것입니다. 비임상 시험에서는 0.2% 이하로 존재할 때도 안전성 문제가 없다고 판단되었지만, 임상 단계에서 0.15% 이하로 관리하는 것이 안전성 확보에 더 적절하다고 결론이 내려졌습니다.
- 또한, 주 성분과 유사한 화학 구조로 인해 용해도 및 대사 과정에서 혼동을 방지하기 위해서라도, 불순물 A는 일정 수준 이하로 유지해야 합니다. 이 불순물은 고농도로 존재할 경우 주 성분의 생리적 특성에 부정적인 영향을 줄 가능성이 있어, 규격 내에서 관리되어야 합니다.
이글아이 활성 성분의 목표 결정형은 결정형 A로 정의됩니다. 결정형 A는 고용해성과 빠른 흡수를 통해 높은 생체이용률을 제공하며, 이는 이글아이의 치료 효과를 극대화하는데 중요한 역할을 합니다. 구체적으로, 결정형 A는 물에서 25°C에서 5 mg/mL의 용해도를 가지며, 이러한 용해 특성 덕분에 약물의 방출과 흡수가 원활하게 이루어집니다.
결정형 A는 또한 체내에서 안정적인 약물 농도를 유지하는 데 기여하며, 이를 통해 균일한 치료 효과를 기대할 수 있습니다. 결정형 B는 물리적 안정성은 우수하지만, 용출 속도가 느리고 생체이용률이 낮기 때문에 의약품으로서 적합하지 않다고 판단되었습니다.
따라서, 이글아이의 원료의약품은 결정형 A로 제조 및 관리되고 있으며, 이 결정형은 의약품의 품질과 성능을 보장하는 중요한 요소로 관리됩니다.
3.2.S.2.2 제조공정 및 공정관리
이글아이 활성 성분의 합성 공정에서 결정형 A가 형성되는 것이 매우 중요합니다. 최종 제조 단계에서는 결정화 공정을 통해 결정형 A의 형성을 유도합니다. 이 과정에서 결정형 B가 형성되지 않도록 엄격한 온도 제어와 용매 선택이 필요합니다.
제조 공정에서 최종 합성 후, 결정체 형성을 위해 에틸아세테이트 용매를 사용한 재결정화가 이루어집니다. 결정화는 5°C에서 이루어지며, 이 온도는 결정형 A의 형성을 유도하고 결정형 B의 형성을 억제하는 데 최적의 조건으로 설정되었습니다. 온도 외에도 냉각 속도가 중요한 변수로 작용하며, 냉각 속도가 너무 빠를 경우 결정형 B가 형성될 가능성이 있으므로, 이 속도도 엄격히 관리됩니다.
공정 관리에서는 중간체와 최종 제품의 X-선 회절법(XRD)을 통해 결정형 A의 형성 여부를 실시간으로 확인하며, 결정형 B의 미세한 형성 가능성도 모니터링합니다. 결정형 A는 제품의 안정성과 성능을 보장하기 위해 선택된 결정형이며, 모든 배치에서 결정형 A로 제조되는 것이 확인됩니다.
이글아이 활성 성분은 화학적 구조와 물리적 성질에서 약물의 특성과 체내 흡수에 중요한 영향을 미치는 여러 요소를 가지고 있습니다. 이 물질은 3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propanoic acid로, 페놀고리와 프로피온산 사슬을 포함한 산성 화합물입니다.
